Auteurs :
Manish Kohli, Winston Tan, Bérengère Vire, Pierre Liaud, Mélina Blairvacq, Frederic Berthier, Daniel Rouison, George Garnier, Léa Payen, Thierry Cousin, Dominique Joubert et Alexandre Prieur
Abstract :
La gestion précise du cancer du rein nécessite l'identification de facteurs pronostiques. hPG80 (progastrine circulante) est un peptide promoteur de tumeur présent dans le sang de patients atteints de divers cancers, dont le carcinome rénal (RCC). Dans cette étude, nous avons évalué la valeur pronostique de l'hPG80 plasmatique chez 143 patients atteints de CCR métastatique (CCRm) collectés de manière prospective. L'impact pronostique des niveaux d'hPG80 sur la survie globale (OS) des patients atteints de mRCC après contrôle des niveaux d'hPG80 chez les contrôles appariés par âge non cancéreux a été déterminé et comparé au modèle de risque (bon, intermédiaire, mauvais) de l'International Metastatic Database Consortium (IMDC). Des courbes ROC ont été utilisées pour évaluer la précision diagnostique de la hPG80 en utilisant l'aire sous la courbe (AUC). Nos résultats ont montré que le plasma hPG80 était détecté chez 94% des patients atteints de mRCC. Les niveaux de hPG80 ont montré une grande précision prédictive avec une AUC de 0,93 et 0,84 par rapport aux contrôles de 18-25 ans et aux contrôles de 50-80 ans, respectivement. Les patients atteints de mRCC avec des niveaux élevés de hPG80 (>4,5 pM) avaient un OS significativement plus faible par rapport aux patients avec des niveaux faibles de hPG80 (<4,5 pM) (12 contre 31,2 mois, respectivement ; p = 0,0031). L'ajout des niveaux de hPG80 (score de 1 pour les patients ayant des niveaux de hPG80 > 4,5 pM) aux six variables du modèle de risque IMDC a montré une différence plus importante et significative de la SG entre les groupes de risque bon, intermédiaire et mauvais nouvellement définis (p = 0,0003 contre p = 0,0076). Enfin, lorsque les patients du groupe IMDC à risque intermédiaire ont été divisés en deux groupes en fonction des niveaux de hPG80 au sein de ces sous-groupes, une augmentation de la SG a été observée chez les patients présentant de faibles niveaux de hPG80 (<4,5 pM). En conclusion, nos données suggèrent que la hPG80 pourrait être utilisée pour le pronostic de la survie dans le mRCC seule ou intégrée au score IMDC (en ajoutant une variable au score IMDC ou en sous-stratifiant les groupes de risque IMDC), être un biomarqueur pronostique chez les patients mRCC.
Mots-clés : carcinome rénal métastatique (mRCC) ; hPG80 ; IMDC ; biomarqueur pronostique sanguin ; progastrine circulante.
1. Introduction
Le carcinome métastatique des cellules rénales (mRCC) représente un tiers des 73 750 nouveaux patients atteints de RCC lors de la présentation initiale aux États-Unis [1] et 14 380 décès sont estimés en 2020 [2]. Le mRCC est un groupe de types de tumeurs hétérogènes caractérisés par des modèles biologiques et des pronostics distincts [3,4]. Au cours des 15 dernières années, l'introduction de la thérapie ciblée et, plus récemment, de l'immunothérapie, a permis d'accroître l'arsenal thérapeutique disponible pour traiter le stade métastatique et d'augmenter la survie globale (OS) [5,6,7]. Parallèlement, des avancées technologiques majeures ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la progression de la maladie et d'identifier plusieurs biomarqueurs pronostiques [8,9,10]. Cependant, il manque des biomarqueurs pronostiques bien validés associés à la biologie tumorale du stade métastatique du cancer du rein.
Des essais cliniques récents ont utilisé le modèle IMDC (International Metastatic Database Consortium) pour établir un pronostic [11,12,13]. Ce modèle est basé sur six variables cliniques comme facteurs de risque de survie courte (temps entre le diagnostic et l'initiation du traitement inférieur à 1 an, statut de performance de Karnofsky inférieur à 80 %, hémoglobine sérique inférieure à la limite inférieure de la normale et calcium corrigé, numération des neutrophiles et numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale) et classe les patients en groupes à bon (0 facteur de risque), intermédiaire (1 ou 2 facteurs de risque) et mauvais (≥3 facteurs de risque) [14]. En conséquence, la thérapeutique ciblée dans le CCR métastatique utilise des variables pronostiques cliniques non moléculaires pour initier de nouvelles interventions et combinaisons de médicaments, soulignant la nécessité d'améliorer les marqueurs pronostiques dans le CCR métastatique [15,16].
Nous avons signalé précédemment [17] que la progastrine était élevée dans le plasma des patients atteints de cancer du rein métastatique. En physiologie, la progastrine est le précurseur de la gastrine synthétisée par les cellules G de l'antre et transformée en gastrine [18]. La progastrine ne s'accumule pas dans les cellules G, contrairement au G34-Gly et à la gastrine [19]. Le G34-Gly générera de la gastrine lors de sa maturation complète. Par conséquent, la progastrine est à peine détectable dans le sang de sujets sains, même si quelques uns d'entre eux se sont révélés positifs, comme l'ont observé pour la première fois Siddheshwar et al [20]. Cependant, en accord avec la démonstration de l'expression du gène GAST, codant pour la progastrine, dans les tumeurs colorectales ainsi que dans d'autres types de tumeurs, des niveaux élevés de hPG80 (nommé ainsi lorsque la progastrine est libérée des cellules tumorales et détectée dans le sang) ont été rapportés dans le sang de patients cancéreux [17,20,21]. De plus, outre le fait que la progastrine est une cible directe de la voie ß-caténine/Tcf4, activée dans de nombreux cancers, dont le CCR [22,23], un grand nombre de publications soutiennent le rôle fonctionnel de la hPG80 dans la tumorigenèse [21,24,25,26,27,28]. Par conséquent, la hPG80 est un indicateur intéressant du comportement/de l'activité tumorale et peut également représenter un facteur de biologie agressive et de résultats cliniques.
Dans la présente étude, nous avons déterminé la valeur pronostique de la hPG80 chez des patients atteints de cancer du rein métastatique diagnostiqués cliniquement et avons examiné si la hPG80 pouvait améliorer la stratification du modèle IMDC actuellement utilisé pour prédire la survie globale (OS).
2. Matériaux et méthodes
2.1. Patients et cohortes de contrôle
La figure 1 illustre les différentes cohortes utilisées dans cette étude pour déterminer la valeur pronostique de la hPG80 dans le stade métastatique du RCC.
Figure 1. Organigramme de l'étude avec les patients atteints de CCRm.
2.1.1. Cohorte de patients atteints de CCRm
Un grand registre hospitalier de niveau tertiaire, annoté cliniquement, avec une collecte prospective et uniforme de sang/plasma de patients atteints de cancer du rein métastatique non à jeun entre 5/2011 et 9/2013 et un échantillonnage uniforme a été utilisé comme cela a été décrit précédemment [29,30]. Tous les patients (n = 143) ont fourni un consentement éclairé écrit pour la recherche au moment de leur prélèvement sanguin, conformément aux réglementations internationales et aux BPC de l'ICH (International Conference on Harmonization- Good Clinical Practice) et sur la base d'un protocole d'étude approuvé par un comité d'examen institutionnel (Mayo Clinic IRB #11-005855 00). Il convient de noter que la majorité des patients ont subi la prise de sang peu de temps après le diagnostic de la maladie métastatique, avec une valeur médiane de 6 jours (IQR : 0-117).
2.1.2. Cohorte de patients atteints de cancer du rein
Les échantillons de sang de patients atteints de cancer du rein non à jeun (n = 39) ont été obtenus auprès de Tissue For Research Ltd. (Spectrum Health System, Grand Rapids, Michigan, MI, USA).
2.1.3. Cohortes de contrôle non cancéreuses appariées selon l'âge et non appariées selon l'âge
Une cohorte d'échantillons de plasma d'âge jeune (18-25 ans) a été obtenue auprès de 137 donneurs de sang sains non à jeun, par l'Etablissement Français du Sang. Cette cohorte a été supposée présenter un risque très faible de cancer afin de maximiser la probabilité que le groupe témoin soit exempt de cancer [31]. Une seconde cohorte d'échantillons de plasma, âgée de plus de 50 ans (entre 50 et 80 ans ; valeur médiane 55 ans), a été collectée auprès de 252 sujets sains à jeun, dans le cadre de l'analyse intermédiaire de l'étude PROCODE (NCT03775473, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03775473).
2.2. Mesures du taux de hPG80 dans les échantillons de sang
Le test DxPG80 est un test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) pour la mesure quantitative de la hPG80 humaine dans le plasma EDTA. Le test est basé sur le principe d'un ELISA sandwich pour mesurer la concentration de hPG80 dans des échantillons de plasma qui ont été anticoagulés avec de l'EDTA. En bref, un anticorps monoclonal de capture dirigé contre l'extrémité C de l'hPG80 et ne reconnaissant pas la gastrine active (gastrine-NH2) est pré-revêtu sur la plaque à 96 puits. L'hPG80 présent dans les calibrateurs, les contrôles et/ou les échantillons ajoutés aux puits se lie à l'anticorps de capture immobilisé. La plaque de test comprend des calibrateurs qui sont utilisés pour estimer le niveau de hPG80 dans les échantillons de plasma EDTA. Les puits sont lavés et un anticorps polyclonal dirigé contre l'extrémité N-terminale de la hPG80 couplé à la peroxydase de raifort (HRP) est ajouté (c'est-à-dire l'anticorps de détection), ce qui donne lieu à un complexe anticorps-antigène-anticorps. Après un second lavage, une solution de substrat de 3,3′,5,5′-Tétraméthylbenzidine (TMB) est ajoutée au puits, produisant une couleur bleue en proportion directe de la quantité de hPG80 présente dans l'échantillon initial. La solution d'arrêt fait passer la couleur du bleu au jaune, et les puits sont lus à 450 nm avec un lecteur de microplaques.
Les performances analytiques ont été évaluées selon la norme EMEA/CHMP/EWP/192217/2009. Par conséquent, il n'y a pas de réactivité croisée ou d'interférence si la variation du pourcentage de récupération (par rapport au contrôle (véhicule)) est égale ou ne dépasse pas 20 %, et s'il n'y a pas de changement dans l'interprétation du résultat.
La réactivité croisée a été évaluée à l'aide d'échantillons de plasma humain dopés avec des concentrations de hPG80 native allant de négative à fortement positive et une concentration fixe de chaque réactif croisé potentiel (c'est-à-dire, KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin), gastrine-17, Gastrin-Gly, CTFP (C-Terminus Flanking Peptide) à 2 µg/mL, CA125 (antigène du cancer 125) à 2000 U/mL, CA15-3 (antigène du cancer 15-3) à 100 U/mL, CEA (antigène carcinoembryonnaire) à 20 µg/mL ou PSA (antigène spécifique de la prostate) à 210 mg/mL). Pour tous les réactifs croisés potentiels, la variation du % de récupération était inférieure à 20 %, ce qui montre l'absence de réactivité croisée.
L'interférence a également été évaluée en utilisant des échantillons de plasma humain dopés avec des concentrations de hPG80 natif allant de négatif à fortement positif et une concentration fixe de chaque substance potentiellement interférente (c'est-à-dire SN-38 à 60 µM, 5-FU à 3 mM, triglycérides à 0,05 mg/mL, cholestérol à 25 µg/mL, bilirubine conjuguée à 0,5 µg/mL ou hémoglobine à 2 mg/mL). Pour toutes les substances interférentes potentielles, la variation du % de récupération était inférieure à 20 %, ce qui montre l'absence d'interférence.
Sur la base de la norme EMEA/CHMP/EWP/192217/2009, la variabilité intra-exécution, inter-exécution et inter-opérateur est définie comme étant la valeur moyenne du coefficient de variation (CV) % de chaque échantillon de contrôle mesuré. Elle est considérée comme acceptable lorsqu'elle est ≤20%. Les CV % ont été déterminés en utilisant du plasma EDTA négatif à l'hPG80 dopé avec trois contrôles d'hPG80 à 2,5, 12,5 et 22,5 pmol/L. Pour toutes les variabilités, le CV% était inférieur à 10%, montrant des variabilités acceptables.
Les concentrations de hPG80 en pmol/L (pM) ont été calculées à l'aide de l'équation de la courbe standard des calibrateurs de hPG80 natif préparés dans des plasmas EDTA négatifs en hPG80. La limite de détection (LdD) et la limite de quantification (LdQ) ont été calculées, conformément à EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 et NCCLS EP 17-A vol.24 no.34, sur la base de l'écart-type (CV) des concentrations mesurées de n = 74 blancs comme LdD = 3 × CV et LdQ = 10 × CV. Les DxPG80 ont une LdD de 1,2 pM et une LdQ de 2,3 pM.
2.3. Analyses statistiques
Les comparaisons entre les groupes ont été effectuées à l'aide du test U bilatéral de Mann-Whitney pour les variables non paramétriques non appariées. Le coefficient de corrélation de rang de Spearman a été utilisé pour mesurer l'association entre les niveaux de hPG80 et l'âge. La survie globale (OS) a été définie comme le temps écoulé depuis la collecte de sang des patients atteints de mRCC dont la date de décès était connue. Les courbes de survie ont été construites à l'aide de la méthode Kaplan-Meier et comparées à l'aide d'un test log-rank sur les patients atteints de mRCC avec des données de survie complètes. Une valeur de coupure optimale de la hPG80 a été définie à l'aide de la fonction "surv_cutpoint" du package R "survminer", en calculant la valeur p minimale basée sur la méthode log-rank. Le logiciel R 3.6.1 (The R Foundation for Statistical Computing) a été utilisé pour effectuer toutes les analyses statistiques. Le logiciel Prism (GraphPad, La Jolla, CA, USA) a été utilisé pour créer les figures. Le niveau de signification a été fixé à p < 0,05.
3. Résultats
3.1. Caractéristiques de la population étudiée
Les caractéristiques démographiques des patients atteints de CCRm et des cohortes de contrôle (143 patients atteints de CCRm pour évaluer les valeurs diagnostiques et pronostiques de la hPG80) sont présentées dans le tableau 1. Un organigramme décrivant la sélection des patients pour l'analyse de l'étude est présenté dans la Figure 1. L'âge médian des patients est de 63 ans et 74,8 % étaient des hommes (tableau 1). La majorité des patients avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique (77%). Le niveau médian de hPG80 dans le plasma de la cohorte mRCC est de 7,23 pM (Figure 2A et Tableau 2). La précision diagnostique de la hPG80 a été évaluée chez les patients atteints de mRCC. Alors que la cohorte mRCC de 143 patients a été divisée en catégories pronostiques IMDC pour évaluer la hPG80 comme facteur pronostique du stade mRCC, nous avons effectué une analyse de survie en utilisant l'OS comme résultat clinique uniquement chez les patients pour lesquels des données de survie étaient disponibles. Pour l'analyse de survie utilisant uniquement les niveaux de hPG80, 47 patients atteints de mRCC ont été exclus (45 perdus de vue et 2 patients dont la date de prélèvement sanguin était manquante) (Figure 1). Pour l'analyse de survie utilisant le score IMDC, 54 patients atteints de cancer du sein métastatique ont été exclus (45 perdus de vue, 7 sans score IMDC et 2 patients dont la date de prélèvement sanguin était manquante) (Figure 1). Au moment de l'analyse, 96 et 89 patients étaient décédés en raison de la progression de la maladie et la durée médiane de survie était de 19,2 et 20,1 mois, pour chaque sous-cohorte.
Figure 2. Niveaux et performances de la hPG80 plasmatique chez les patients atteints de mRCC. (A) Concentrations de hPG80 chez les patients atteints de mRCC (n = 143) par rapport aux groupes témoins de 18-25 (n = 137) et de 50-80 (n = 252) ans. Test bilatéral de Mann-Whitney. B à C. Précisions diagnostiques discriminantes de la hPG80 chez les patients atteints de mRCC par rapport aux groupes de contrôle âgés de 18 à 25 ans (B) ou de 50 à 80 ans (C) en utilisant l'analyse de la courbe ROC (Receiver Operating Characteristics).
Tableau 1. Caractéristiques cliniques et pathologiques des patients atteints de mRCC et des cohortes de contrôle.
Tableau 2. Taux de hPG80 chez les patients atteints de mRCC et dans les cohortes de contrôle. <LoD : les niveaux de hPG80 étaient inférieurs à la limite de détection (LoD).
3.2. Performance diagnostique de la hPG80 chez les patients atteints de mRCC
Afin de déterminer si les niveaux plasmatiques de hPG80 peuvent être utilisés comme biomarqueur pour le diagnostic du mRCC, nous avons mesuré les niveaux de hPG80 chez 143 patients atteints de mRCC et dans les deux groupes de contrôle. hPG80 a été détecté chez 94% des patients atteints de RCC (seuil = 1,2 pM, correspondant à la limite de détection du kit DxPG80). La concentration médiane de hPG80 dans la cohorte du CCRm (valeur médiane : 7,23 pM) était significativement plus élevée que celle du groupe témoin des 18-25 ans (valeur médiane inférieure à la limite de détection ; p < 0,0001) (Figure 2A et Tableau 2). Dans le groupe de contrôle âgé de 50 à 80 ans, la concentration médiane de hPG80 était de 1,50 pM et était également significativement inférieure à celle des patients atteints de CCRm (p < 0,0001 ; Figure 2A et Tableau 2). Bien qu'il y ait une différence significative dans les niveaux de hPG80 entre les deux groupes de contrôle (p < 0,0001), dans chaque groupe de contrôle il n'y a pas de corrélation entre les niveaux de hPG80 et l'âge (Spearman r = -0,13 ; p = 0,11 et Spearman r = -0,035 ; p = 0,16 pour les cohortes 18-25 ans et 50-80 ans respectivement).
Des courbes de caractéristiques d'exploitation du récepteur (ROC) ont été utilisées pour évaluer la précision de discrimination diagnostique des niveaux de hPG80 chez les patients atteints de mRCC par rapport aux deux groupes de contrôle. Les niveaux de hPG80 ont montré une signification prédictive élevée, avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,93 (IC 95 % : 0,91-0,96 ; p < 0,0001) par rapport au groupe de contrôle des 18-25 ans, et de 0,84 (IC 95 % : 0,80-0,88 ; p < 0,0001) par rapport au groupe de contrôle des 50-80 ans (Figure 2B, C). Pour explorer davantage la précision diagnostique de la hPG80, nous avons utilisé une cohorte de 39 patients atteints de cancer du rein non métastatique (Figure S1). Les caractéristiques démographiques des patients atteints de cancer du rein sont présentées dans le tableau S1. Conformément aux résultats obtenus avec les patients atteints de cancer du sein métastatique, la hPG80 a été détectée chez 85 % des patients atteints de cancer du sein métastatique, les niveaux médians de hPG80 étaient de 7,36 pM (IQR : 3,05-18,23) (Figure S2 et Tableau S2). La précision discriminante du diagnostic était de 0,89 (IC 95 % : 0,82-0,95 ; p < 0,0001) par rapport au groupe témoin de 18-25 ans (Figure S2B), et de 0,77 (IC 95 % : 0,68-0,86 ; p < 0,0001) par rapport au groupe témoin de 50-80 ans (Figure S2C).
3.3. SG des patients atteints de CCRm stratifiés en fonction des taux de hPG80
Nous avons d'abord étudié la valeur pronostique du taux de hPG80 en l'absence de tout autre paramètre clinique en stratifiant les patients en taux de hPG80 élevés et faibles sur la base d'une valeur seuil optimale calculée pour les taux de hPG80 chez tous les patients atteints de mRCC. La valeur seuil optimale de hPG80 a été obtenue à l'aide de la fonction "surv_cutpoint" du package R "survminer", comme décrit dans la section Matériel et méthodes, puis utilisée pour l'analyse des résultats de survie. Nous avons utilisé 4,5 pM comme valeur seuil optimale et les patients ont été séparés en 2 groupes au-dessus et en dessous de cette valeur : 33 patients présentaient des taux de hPG80 faibles (<4,5 pM) et 63 patients présentaient des taux de hPG80 élevés (>4,5 pM). L'analyse de survie Kaplan-Meier a montré que les patients présentant des niveaux élevés de hPG80 (>4,5 pM) avaient une SG significativement plus faible que les patients présentant des niveaux faibles de hPG80 (<4,5 pM) (12 contre 31,2 mois, respectivement ; p = 0,0031) (Figure 3).
Figure 3. Survie globale en fonction des niveaux de hPG80. Analyse Kaplan-Meier de la survie globale des patients atteints de CCRm en fonction des niveaux de hPG80. Les valeurs p du test log-rank sont indiquées.
3.4. Niveaux de hPG80 selon le groupe pronostique IMDC
Sur la base des critères de pronostic IMDC, les catégories de bon, moyen et mauvais pronostic comprenaient respectivement 28 (19,6%), 81 (56,6%) et 26 (18,2%) patients (Tableau 1). Nous avons évalué si le score pronostique IMDC était corrélé aux niveaux de hPG80. Bien que la valeur médiane des niveaux de hPG80 était numériquement plus faible dans le groupe à bon risque (4,72 pM) par rapport aux groupes à risque intermédiaire et faible (7,49 pM et 7,58 pM, respectivement), nos résultats ont montré que les niveaux de hPG80 n'étaient pas statistiquement différents entre les groupes de pronostic IMDC (Figure 4 et Tableau 3).
Figure 4. Taux de hPG80 en fonction du score IMDC. Taux de hPG80 chez les patients atteints de mRCC en fonction de la classification IMDC de risque bon, intermédiaire et mauvais. Test unilatéral de Mann-Whitney ; ns : non significatif.
Tableau 3. Taux de hPG80 en fonction du score IMDC chez les patients atteints de cancer du sein métastatique.
3.5. SG des patients atteints de CCRm stratifiés selon la classification des risques IMDC
Nous avons évalué la performance du score pronostique IMDC et son association avec la SG dans notre cohorte pour tous les patients disposant de données de survie (organigramme de la Figure 1). Dans ce sous-groupe, les groupes de risque bon, intermédiaire et mauvais comprenaient 11 (12,4 %), 55 (61,8 %) et 23 (25,8 %) patients, respectivement. La SG médiane stratifiée par la classification du risque IMDC était de 38,6, 21,3 et 8 mois pour les groupes à risque bon, intermédiaire et faible, respectivement (Figure 5A). Une différence significative de la SG a été observée entre les trois groupes (p = 0,0076). La SG des patients du groupe à risque faible était significativement plus courte que celle des patients des groupes à risque bon et intermédiaire (p = 0,0084 et p = 0,0360, respectivement). La SG était également significativement plus courte entre les patients du groupe à risque intermédiaire et ceux du groupe à bon risque (p = 0,0311).
Figure 5. Survie globale en fonction du score IMDC et d'un modèle incorporant les variables IMDC et les niveaux de hPG80. (A). Analyse Kaplan-Meier de la survie globale (OS) des patients atteints de mRCC en fonction de la classification du risque IMDC (bon, intermédiaire, mauvais). (B). Analyse de Kaplan-Meier de la survie globale des patients atteints de cancer du sein métastatique avec un modèle combinant les variables IMDC et les niveaux de hPG80. La médiane de la SG (en mois) et les valeurs p du test log-rank sont indiquées.
3.6. SG des patients atteints de CCRm stratifiés en fonction de la classification des risques
IMDC et des niveaux élevés et faibles de hPG80
Comme les niveaux de hPG80 représentent une variable indépendante associée à la SG chez les patients atteints de CCRm, nous avons évalué si la classification des risques IMDC pour prédire la SG pouvait être améliorée en incorporant les niveaux de hPG80. Ce modèle incorpore les six variables de la classification des risques IMDC (score de 0 à 6) et les niveaux de hPG80 (score de 1 pour les patients ayant des niveaux de hPG80 > 4,5 pM et de 0 pour les patients ayant des niveaux de hPG80 < 4,5 pM). Les patients ont été classés en utilisant des groupes de risque à trois niveaux : bon (score = 0-1), intermédiaire (score = 2-3) et mauvais (score ≥ 4). En utilisant ce modèle, les groupes de risque bon, intermédiaire et mauvais comprenaient 24 (27 %), 47 (52,8 %) et 18 (20,2 %) patients, respectivement. Comme le montre la figure 5B, la SG médiane stratifiée par ce nouveau modèle était de 36,1, 17,9 et 7,3 mois pour les groupes à risque bon, intermédiaire et faible, respectivement. Une différence plus importante et significative de la SG a été observée entre les trois groupes (p = 0,0003 par rapport à p = 0,0076 avec le score IMDC). De même que ce que nous avons observé en utilisant la classification du risque IMDC seule, la SG des patients du groupe à faible risque était significativement plus courte que celle des patients des groupes à risque bon et intermédiaire (p < 0,0001, et p = 0,0279, respectivement). L'utilisation des taux de hPG80 > 4,5 pM a permis d'obtenir une signification légèrement meilleure que les variables cliniques de la classification du risque IMDC seule, tout en discriminant les trois groupes pronostiques (figure 5) et une discrimination plus fine pour la survie des patients du groupe à risque intermédiaire et du groupe à bon risque (p = 0,0046).
3.7. SG dans le groupe à risque intermédiaire IMDC stratifié en fonction des niveaux de hPG80
D'après la classification des risques de l'IMDC, les patients du groupe à risque intermédiaire présentent un ou deux facteurs de risque [14]. Par conséquent, il existe une grande variabilité et un manque d'affinement des résultats de survie en utilisant uniquement des variables cliniques parmi ces patients. Nous avons stratifié les patients atteints de cancer du sein à risque intermédiaire en combinant les niveaux de hPG80 avec la classification de risque IMDC afin d'analyser si cela pouvait améliorer la précision de la pronostification par rapport à la classification IMDC seule. Nous avons divisé les 55 patients atteints de mRCC en 2 sous-groupes sur la base des valeurs seuils optimales calculées de 4,5 pM décrites ci-dessus pour la hPG80 parmi les patients atteints de mRCC analysés pour les résultats de survie. Comme le montre la figure 6, lorsque les patients du groupe IMDC intermédiaire ont été stratifiés en deux groupes sur la base du seuil des niveaux de hPG80, la SG des patients avec des niveaux de hPG80 > 4,5 pM était significativement inférieure à celle du groupe avec des niveaux de hPG80 < 4,5 pM (SG médiane : 17,9 contre 29,8 mois ; p = 0,0083).
Figure 6. Survie globale dans le groupe à risque intermédiaire IMDC stratifié en fonction des niveaux de hPG80. Analyse Kaplan-Meier de la SG des patients atteints de CCRm selon la classification de risque IMDC et en intégrant les niveaux de hPG80. Les patients du groupe à risque intermédiaire IMDC ont été divisés en deux groupes sur la base de la valeur seuil calculée de la hPG80 (4,5 pM) : 18 patients présentaient des niveaux de hPG80 faibles (<4,5 pM) et 37 patients présentaient des niveaux de hPG80 élevés (>4,5 pM). La médiane de la durée de vie (en mois) et les valeurs p du test log-rank sont indiquées.
4. Discussion
La relation étroite entre hPG80 et la progression du cancer a été précédemment rapportée dans plusieurs études [21,24,25,26,27,28]. Nous avons récemment montré que les cellules tumorales de nombreux types cellulaires surexpriment la hPG80 [17]. Son expression est liée à l'activité des cellules cancéreuses et représente un facteur de risque de récidive tumorale. Par conséquent, la hPG80 peut avoir une signification pronostique dans les stades métastatiques des tumeurs qui sécrètent la hPG80 en quantités mesurables. Dans cette étude, nous démontrons pour la première fois la valeur pronostique de la hPG80 dans le CCRm. Nous avons également démontré l'utilité diagnostique potentielle des niveaux de hPG80 pour différencier les patients atteints de RCC et mRCC des individus sains. Nous avons établi une valeur seuil optimale pour la hPG80 (4,5 pM) au stade du mRCC et nous avons pu démontrer que des niveaux plus élevés de hPG80 sont associés de manière significative à un OS plus faible. Nous avons également exploré les niveaux de hPG80 chez les patients atteints de mRCC pour les stratifier en groupes de bon et mauvais pronostic comme le modèle IMDC largement utilisé qui classe les patients en trois groupes de risque (bon, intermédiaire et mauvais) [14].
Nos résultats suggèrent que l'ajout des niveaux de hPG80 à l'IMDC pourrait améliorer encore le pronostic de l'IMDC, et affine également l'hétérogénéité au sein du groupe IMDC à risque intermédiaire. Les patients du groupe à risque intermédiaire représentent 40 à 50 % de tous les patients des classes de risque [32,33]. Dans notre cohorte de patients, 56,6% des patients avaient le groupe IMDC à risque intermédiaire. L'étude de Sella et al. a montré que les patients présentant un seul facteur de risque avaient une durée de vie plus longue que les patients présentant deux facteurs de risque, ce qui suggère que l'ajout de nouveaux facteurs de risque pronostique au modèle de risque IMDC actuel, tels que les niveaux de hPG80 associés à la tumeur et au stade, pourrait améliorer la précision du pronostic [34]. Nous avons observé que les niveaux d'hPG80 recueillis et mesurés au moment où les patients progressent vers le stade métastatique étaient capables d'affiner le pronostic de survie du modèle de risque IMDC existant basé sur les facteurs cliniques chez les patients du groupe à risque intermédiaire. Dans ce groupe, les patients présentant des taux de hPG80 faibles et élevés ont pu être identifiés avec des durées de survie différentes (médiane OS : 17,9 mois chez les patients présentant des niveaux élevés de hPG80 contre 29,8 mois chez les patients présentant des niveaux faibles de hPG80 ; p = 0,0083). En accord avec ces données, une étude récente de Kunishi et al. a montré que l'association de la valeur de la protéine C-réactive (CRP) aux patients classés dans le groupe intermédiaire selon la classification des risques IMDC pourrait affiner le pronostic dans cette population de patients [35]. Dans l'ensemble, bien que la valeur seuil optimale de l'hPG80 doive encore être validée dans une plus grande cohorte, cela confirme l'intérêt de poursuivre les études en utilisant les niveaux d'hPG80 pour stratifier les patients atteints de CCRm et pour améliorer le pouvoir prédictif du modèle IMDC existant.
De nouveaux biomarqueurs tissulaires et sanguins, notamment l'expression de PD-L1, les taux sériques de CRP, de VEGF et d'IL-6, ont été proposés comme biomarqueurs pronostiques du cancer du sein métastatique [36]. D'autres biomarqueurs putatifs tels que les miRNA, l'ADN circulant et les biomarqueurs métaboliques ont été signalés comme ayant une pertinence pronostique dans le cancer du sein métastatique [36]. En outre, l'évaluation des signatures d'expression génique a également montré qu'elle améliorait de manière significative le pouvoir prédictif du modèle IMDC et fournissait des informations pronostiques supplémentaires chez les patients atteints de mRCC [37]. Cependant, la plupart de ces facteurs sont issus d'études rétrospectives et aucun d'entre eux n'a été validé dans des études prospectives de plus grande envergure. À l'heure actuelle, il n'a pas été démontré qu'un marqueur moléculaire spécifique pouvait améliorer la précision des scores pronostiques existants, qui reposent en grande partie sur des facteurs cliniques et non sur des facteurs associés à la biologie tumorale (par exemple, IMDC), et leur utilisation n'est pas recommandée pour les soins cliniques [38].
Les cellules souches cancéreuses (CSC) ont été impliquées dans l'initiation, la progression, les métastases, la multirésistance aux médicaments et la récurrence des tumeurs [39]. Plusieurs sources de données indiquent que les CSC rénales sont impliquées dans la progression du cancer du rein et l'échec du traitement [40,41]. Des études antérieures ont montré que la hPG80 joue un rôle majeur dans les CSC en régulant leur survie et leur capacité d'auto-renouvellement [21]. Nous pouvons donc émettre l'hypothèse que des niveaux élevés de hPG80 sont associés à un mauvais résultat clinique chez les patients atteints de cancer du sein métastatique en favorisant la survie des CSC et la résistance aux médicaments antiangiogéniques comme les inhibiteurs de tyrosine kinase.
Notre étude présente certaines limites, notamment l'utilisation de la cohorte de mRCC inscrite de manière prospective qui a été analysée rétrospectivement et le nombre de patients exclus de l'analyse de survie globale pour diverses raisons. Un tiers de nos patients ont été perdus de vue, ce qui pourrait avoir biaisé nos résultats. Néanmoins, les niveaux de hPG80 dans la biologie du mRCC ont été bien rapportés et la possibilité de mesurer les niveaux de hPG80 dans le sang fournit un avantage significatif pour son exploration future en tant que biomarqueur pronostique ou prédictif.
5. Conclusions
En conclusion, nous avons montré que des niveaux élevés de hPG80 sont fortement associés au RCC et au mRCC et pourraient être un biomarqueur pronostique utile chez ces patients. S'il est confirmé dans de plus grands ensembles de données avec un suivi longitudinal dans de futures études, le hPG80 pourrait aider à classer les patients atteints de mRCC dans différents groupes de pronostic et à guider la prise en charge des patients.
Matériel supplémentaire
Les documents suivants sont disponibles en ligne à l'adresse https://www.mdpi.com/2072-6694/13/3/375/s1, Figure S1. Organigramme de l'étude avec des patients atteints de CCR. Figure S2. Niveaux et performances de la hPG80 plasmatique chez les patients atteints de RCC. A. Concentrations de hPG80 chez les patients atteints de RCC (n = 39) par rapport aux groupes de contrôle de 18-25 (n = 137) et de 50-80 (n = 252) ans. Test unilatéral de Mann-Whitney. B à C. Précision de la discrimination diagnostique de la hPG80 chez les patients atteints de cancer du rein par rapport aux groupes de contrôle âgés de 18 à 25 ans (B) ou de 50 à 80 ans (C) en utilisant l'analyse de la courbe ROC (Receiver Operating Characteristics). Tableau S1. Caractéristiques cliniques et pathologiques des patients atteints de cancer du rein. Tableau S2. Taux de hPG80 chez les patients atteints de cancer du rein.
Contributions des auteurs
B.V., A.P., D.J., ont rédigé le manuscrit. M.K.,W.T. et T.C. ont apporté des modifications au premier projet de manuscrit. P.L., B.V., A.P., M.K. et D.J. ont analysé les données. L.P. a réalisé les tests hPG80. M.K., W.T., M.B., F.B., D.R. et G.G. ont contribué au recrutement des patients. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version publiée du manuscrit.
Financement
Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.
Déclaration de l'Institutional Review Board
L'étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki, et approuvée par le Conseil de révision institutionnelle de la CLINIQUE MAYO (code de protocole #11_05855 00) le 26 octobre 2011.
Déclaration de consentement éclairé
Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude.
Déclaration de disponibilité des données
Les données présentées dans cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant.
Conflits d'intérêts
D.J. est cofondateur d'ECS-Progastrin et conseiller scientifique principal de la société. A.P. est un cofondateur d'ECS-Progastrin et le directeur scientifique de la société. Tous les autres auteurs : pas de conflit d'intérêts.
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Affiliation des auteurs :
Division of Oncology, Department of Medicine, Huntsman Cancer Institute, 2000 Circle of Hope Dr., Salt Lake City, UT 84112, USA
Division of Hematology-Oncology, Mayo Clinic, Jacksonville, FL 32224, USA
Eurobiodev, 2040 Avenue du Père Soulas, 34000 Montpellier, France
Centre Hospitalier Princesse Grace, 1 Avenue Pasteur, Principauté de Monaco, 98000 Monaco, Monaco
Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, CITOHL, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69310 Pierre-Bénite, France
ECS-Progastrin, Chemin de la Meunière 12, 1008 Prilly, Switzerland
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Cancers - publié par MDPI
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