Auteurs :
Aline Kowalski-Chauvel, Valerie Gouaze-Andersson, Alix Vignolle-Vidoni, Caroline Delmas, Christine Toulas, Elizabeth Cohen-Jonathan-Moyal, and Catherine Seva
Abstract :
Un pourcentage élevé de cancers rectaux avancés résistent aux rayonnements. Par conséquent, l'augmentation de l'efficacité de la radiothérapie en ciblant les facteurs impliqués dans la radiorésistance semble être une stratégie intéressante. Nous avons démontré ici que la pro-hormone progastrine (PG), connue pour être surexprimée dans les cancers colorectaux et reconnue comme facteur pro-oncogène, est un facteur de radiorésistance pouvant être ciblé pour sensibiliser les cancers du rectum résistants aux radiations. Tout d'abord, nous avons observé une augmentation de l'expression de l'ARNm de PG sous irradiation. Nos résultats ont également démontré que la régulation à la baisse de l'expression de l'ARNm de la PG par une stratégie shARN augmente significativement la sensibilité à l'irradiation (IR) lors d'un dosage clonogénique de différentes lignées cellulaires de cancer colorectal. Nous avons également montré que la combinaison de la régulation négative du gène PG et de l'IR inhibe fortement la progression des tumeurs in vivo. Ensuite, nous avons démontré que le ciblage du gène PG radiosensibilisait les cellules cancéreuses en augmentant l’apoptose radio-induite révélée par une augmentation des cellules positives pour l’annexine V, l’activation des caspases et le clivage de la PARP. Nous avons également observé la régulation à la hausse de la voie pro-apoptotique, JNK et l'induction de l'expression de facteurs pro-apoptotiques tels que le BIM. En outre, nous avons démontré dans cette étude que l'inhibition de l'expression du gène PG augmentait les dommages à l'ADN induits par le rayonnement. Nos données suggèrent également que, en plus d'augmenter l'apoptose radio-induite, le ciblage du gène PG entraîne également l'inhibition des voies de survie, AKT et ERK, induites par l'IR.Pris ensemble, nos résultats mettent en évidence le rôle de la PG dans la radiorésistance et fournissent une preuve de concept préclinique selon laquelle PG représente une cible attractive pour la sensibilisation des tumeurs rectales résistantes à l'irradiation.
Affiliation des auteurs :
Cancer Research Center of Toulouse (CRCT), UMR1037 Inserm/University Toulouse III Paul Sabatier, Toulouse, France
IUCT Oncopole, Toulouse, France
Lien vers la publication originale :
http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=17274&path[]=55286 Support de la publication originale :
Oncotarget
DOI :